COMPENDIO di MALATTIE dell’APPARATO DIGERENTE

 

CAP. 5

Epatiti croniche, virali e non virali.

 

  1. Epatiti croniche virali.

L’epatite da virus A (HAV) e l’epatite da virus E (HEV) causano epatiti acute che non cronicizzano. I virus che possono cronicizzare, determinando epatiti croniche, sono i virus B (HBV), C (HCV) e D (HDV).

Possono aversi epatiti croniche da virus epatitici minori: l’Epstein Barr Virus, (cercare gli anticorpi IgG anti Capside Virale o VCA-IgG), il Cytomegalovirus, l’Herpes virus, il Coxsackie-virus, l’Adenovirus.

 

Storia naturale delle epatiti croniche virali.

I virus epatitici causano infezioni acute o croniche e conseguentemente malattie acute autolimitantesi o croniche.

Sia l’epatite acuta che la cronica sono determinate non dalla sola infezione, ma dalla situazione immunologica del soggetto nei confronti del virus.

Esempio: nel caso del virus di Hepstein Barr (HBV), la malattia epatica è causata dal tentativo di eliminare il virus da parte del sistema immunitario mediante la necrosi degli epatociti infettati. Se il tentativo è efficace, la malattia acuta guarisce, se è inefficace, la malattia cronicizza.

I pazienti affetti da epatite cronica, in genere, non ricordano un episodio di malattia acuta. Se l’infezione cronicizza senza che il virus danneggi il fegato, il soggetto rimane infettato dal virus, ma non è malato: è il caso del portatore “sano”. Se l’infezione cronicizza, accompagnandosi a danno epatico persistente, si ha l’epatite cronica.

Istologicamente si hanno quadri di infiammazione e di necrosi epatocitaria.

Vi sono tre possibilità istologiche: quella dell’epatite cronica persistente, quella dell’epatite lobulare e quella dell’epatite attiva.

 

1) Epatite Cronica Persistente: si ha l’infiltrazione degli spazi portali da parte di cellule mononucleate, senza estensione dell’infiammazione nel lobulo.

2) Epatite Cronica Lobulare: si ha l’infiltrazione degli spazi portali e dei lobuli con necrosi epatica focale.

3) Epatite Cronica Attiva: si ha infiltrazione degli spazi portali con cellule mononucleate e con plasmacellule, estensione dell’infiltrato infiammatorio alla limitante esterna (piece-meal-necrosis) o al lobulo, con setti attivi incompleti o completi, capaci di evolvere in setti completi porto-portali o porto-centrali di connettivo fibroso con vari aspetti di nodularità.

 

Tali quadri istologici non sono correlabili con la prognosi, potendovi essere, nel decorso della malattia, periodi di quiescenza e di riaccensione. L’andamento è monitorizzato dalle transaminasi.

La fase successiva è la fase cirrotica in cui la riserva funzionale epatica è intaccata; non si hanno sintomi; è presente epatosplenomegalia.

La fase seguente è quella della cirrosi scompensata, in cui sono presenti alcuni o tutti i seguenti segni: ascite, varici esofago-gastriche ed encefalopatia.

 

Un recente sistema di classificazione è più pratico e indica:

Eziologia

Intensità di infiammazione istologica e necrosi (grado)

Grado di fibrosi istologica (stadio)

L’infiammazione e la necrosi sono potenzialmente reversibili; la fibrosi di solito non lo è.

 

Presentazione clinica delle epatiti croniche virali.

Il Paziente è per lo più asintomatico. Si può avere il sospetto di epatite cronica per le alterazioni di uno o più esami bioumorali collegati alla funzione epatica: aumento delle transaminasi (sia ALT che AST), della gamma-GT, della frazione gamma-globulinica del siero, oppure una riduzione delle piastrine o del tempo di protrombina. Talora si sospetta un’epatite cronica in corso di indagini ecografiche o radiologiche. Il quadro ecografico è aspecifico e la Risonanza può solo indicare anomalie di imaging.

Segni chiari di malattia epatica sono: ittero, ascite, epatomegalia, splenomegalia, ematemesi o melena da varici esofagee o gastriche, ma tali segni compaiono in fase di cirrosi scompensata.

Segni aspecifici sono: astenia, febbricola, dimagramento (dopo negatività di indagini per altri organi).

La positività per HBsAg o per anti-HCV in corso di screening per motivi non epatici debbono indurre il medico ad un approfondimento diagnostico.

 

L’iter diagnostico sarà:

esami di laboratorio necessari al primo approccio diagnostico:

transaminasi (ALT, AST), gamma-GT, fosfatasi alcalina, dosaggio delle proteine sieriche (quadro proteico elettroforetico), Tempo di Protrombina, emocromo con conta delle piastrine.

Negli stadi iniziali si avranno: aumento delle transaminasi (AST e ALT), delle gamma-GT, senza altre anormalità biochimiche.

Negli stadi più avanzati: ipoalbuminemia, ipoprotrombinemia, piastrinopenia, aumento della frazione gammaglobulinica del siero.

Nello stadio della cirrosi le transaminasi (ALT e AST) sono normali.

 

Determinazione dell’etiologia.

Come abbiamo detto le epatiti croniche non sono esclusivamente virali; guideranno il Medico Specialista Gastroenterologo i dati clinici ed anamnestici e gli esami ematologici che egli prescriverà:

  • Dosaggio dell’HBsAg
  • Dosaggio dell’anti-HCV
  • autoanticorpi
  • ANA (anticorpi anti-nucleo)
  • Anticorpi anti muscolo liscio (AML)
  • Anticorpi antimitocondrio (AMA)
  • ferritinemia
  • colesterolemia
  • trigliceridemia
  • ceruloplasminemia
  • alfa-1-antitripsinemia.

È importante ricordare la frequente sovrapposizione tra infezioni virali e fenomeni immunitari. Ad esempio, nelle epatiti Delta positive, è presente l’autoanticorpo LKM; nelle epatiti C sono presenti gli autoanticorpi anti-fegato e rene (anti-LKM) e gli anticorpi antinucleo (ANA). C’è la possibilità che il virus slatentizzi una predisposizione genetica all’autoimmunità.

 

Accertata l’epatopatia e riconosciutane l’etiologia, in alcuni casi è indicata la biopsia epatica. Essa verifica il tipo di danno, la sua entità, la presenza o meno di fibrosi. L’indicazione ad eseguire questa manovra invasiva si sta riducendo ai casi in cui è realmente necessario valutare lo stadio istologico di malattia o quando si vuole monitorare la risposta alla terapia antivirale per vedere se la componente di fibrosi tende a ridursi. Ma spesso si procede alla somministrazione di terapia senza necessità di valutazione istologica.

 

Terapia antivirale.

La terapia antivirale ha fatto progressi fondamentali negli ultimissimi anni ed è differente per l’epatite B o C. Gli antivirali ad azione diretta di ultima generazione non necessitano dell’aggiunta della ribaverina, che presenta importanti eventi avversi.

Anche l’utilizzo degli Interferoni è superato e rimane solo per alcuni Pazienti che avevano già iniziato tale farmaco.Essi sono glicoproteine prodotte da alcuni stipiti cellulari in seguito alla stimolazione da parte di virus, macromolecole e batteri.Sono di tre tipi:

  • alfa o leucocitario, prodotto dai leucociti;
  • beta o fibroblastico, prodotto dai fibroblasti e dalle cellule epiteliali;
  • gamma od immune, prodotto dalle cellule immunocompetenti.

 

L’uso nel campo delle epatiti virali croniche eradei primi due.

L’interferone (IFN) alfa è stato il più usato. Ha azione antivirale ed immunomodulante. Attiva una serie di enzimi cellulari, tra cui le oligoadenilato-sintetasi, che inibiscono la replicazione virale. Aumenta l’attività delle cellule Natural Killer e stimola i T linfociti.

 

Risultati voluti:

  • Cessazione della replica virale
  • Normalizzazione delle transaminasi (AT)
  • Guarigione istologica

Controindicazioni degli interferonisono:

  • Malattie autoimmuni
  • Etilismo in atto
  • Patologia infiammatoria della tiroide
  • Cirrosi epatica avanzata
  • Insufficienza renale
  • Cardiopatie gravi
  • Psicodepressione grave
  • Mielodepressione (piastrinopetia con piastrine inferiori a 70.000/mmc).

L’uso del farmaco è limitato dalla cirrosi poichè la terapia può deteriorare la funzione epatica.

 

Nelle epatiti autoimmuni è indicata la terapia con corticosteroidi e/o azatioprina.

Nelle forme associate con presenza di virus C ed autoanticorpi ci si regoli come segue:

  • se pazienti giovani con epatite C ed autoanticorpi: iniziare con steroidi e poi antivirali ad azione direttase gli steroidi non sono efficaci;
  • se pazienti adulti con epatite C ed autoanticorpi anti-LKM: usare antivirali;
  • se pazienti adulti con epatite C ed autoanticorpi antinucleo (ANA) e/o antimuscolo liscio a basso titolo (inferiore a 1:80) allora usare antivirali.

Effetti collaterali dell’IFN:

Immediati: malessere, febbre, brividi, mialgie, cefalea, debolezza (somministrare tachipirina), diminuiscono e cessano dopo 2-3 settimane di terapia.

Tardivi: astenia, mialgie, cefalea, diminuzione dell’appetito, calo ponderale, sonnolenza, irritabilità, caduta dei capelli, depressione, instabilità emotiva; reversibili con riduzione o sospensione della terapia.

 

  1. Epatite cronica B

Il 10% delle infezioni primarie cronicizza. Il 40% delle infezioni croniche dà il portatore sano. Il 60% diventa epatite cronica che può evolvere in cirrosi.

Statisticamente: su 100.000 infettati il 90% ha un’infezione primaria subclinica, il 10% un’epatite acuta; il 10% dei 100.000 infettati evolve verso la cronicità e di questi il 40% è asintomatico (portatori sani) ed il 60% fa l’epatite cronica: la metà evolve verso l’epatite cronica persistente (guarisce) e metà verso l’epatite cronica attiva e quindi verso la cirrosi, di cui il 10% verso l’epatocarcinoma.

 

Diagnostica.

Il Gastroenterologo Epatologo consultato dovrà determinare la presenza dell’HbsAg, ilquale indica vari tipi di infezione B: bisogna valutare i marcatori diretti e indiretti di replica virale e di malattia.

  1. Marcatori diretti (e quindi infezione attiva) sono: HBV-DNA e HBeAg nel siero, HBcAg nel fegato (alla biopsia);
  2. Marcatori anticorpali indiretti di replica e di malattia sono le IgG anti-HBc ad alto titolo, l’IgM anti-HBc la cui presenza e titolo correla con la fase acuta.
  3. L’anti-Hbe non ha significato diagnostico preciso, ma va interpretato alla luce dei dati clinici e virologici. È presente sia in portatori di HBsAg con ALT normali senza HBV-DNA in circolo (portatore cronico sano) sia in pazienti con epatite cronica sostenuta da virus B mutato nella regione pre-core (epatite B atipica).

 

Decorso.

L’infezione è cronica se l’HBsAg rimane oltre 6 mesi-1 anno e l’anti-HBsAg non compare. Le IgM anti-Hb-core compaiono nella fase acuta e le IgG anti-Hb-core seguono e persistono mesi o pochi anni le IgM, per sempre le IgG.

 

Epatite cronica B tipica

Il virus B tipico (selvaggio), cioè prototipo maturo che induce l’epatite acuta e produce l’HbeAg è l’agente patogeno. Questa forma è caratterizzata dalla presenza dell’HBV-DNA e dell’HBeAg nel siero e dalla presenza di HBcAg nel fegato (biopsia ed esame immunoistologico). La replicazione virale produce una reazione immunomediata nell’ospite infetto che costituisce il momento patogeno: l’anticorpo anti-Hbcore IgM è presente nel siero ad alto titolo (fase acuta o di replica virale). In una minoranza di pazienti l’infezione attiva perdura indefinitamente, conducendo alla cirrosi HBeAg positiva.

Nella maggior parte dei casi la replica virale si riduce con il passare degli anni ed ha luogo la sieroconversione da HBeAg ad anti-Hbe-Ag. C’ è un movimento costante delle ALT. Cessando la replica virale cessa anche lo stimolo patogeno che sostiene la flogosi epatica.

Le conseguenze mediche dipendono dal tempo in cui il virus si è potuto replicare: se il momento replicativo è stato breve, il fegato rimane o ritorna normale, se è stato prolungato la necroinfiammazione e la conseguente rigenerazione epatica possono avere sovvertito la struttura epatica e ne residua una cirrosi.

 

Epatite cronica B atipica

In pazienti epatopatici l’infezione cronica da HBV può essere sostenuta da una popolazione virale costituita in gran parte da un virus B mutato nella regione pre-core, incapace di esprimere l’antigene HBeAg.

L’atipia sierologica è che è presente l’HBV-DNA nel siero ed è presente l’HBcAg nel fegato, ma non è presente l’HBeAg nel siero, ritenuto il tipico marker di replica virale, ma è presente l’anti-HBeAg. Non è chiaro come il ceppo virale mutato si affermi sul ceppo originario selvaggio.

I pazienti con infezione B atipica sono adulti (forma rara nell’infanzia) e presentano epatiti croniche HBsAg positive e senza il riscontro di un esordio acuto. L’evoluzione solitamente è severa oppure ad andamento recidivante sia della viremia che della citolisi, con periodi di remissione umorale ed assenza di replica virale; le IgM anti-HBc seguono l’andamento della viremia.

 

Portatore sano di HBsAg

Sono quei soggetti infetti dall’HBV che non hanno malattia epatica.

Siero: assenza di HBeAg e di HBV-DNA; presenza di anti-Hbe.

L’infezione primaria è inapparente. Si ha una rapida cessazione della replica virale, senza acquisizione di immunità all’HBV e passaggio alla fase di infezione integrata.

 

L’iter diagnostico nei soggetti positivi al test serico di HbsAg, nel corso di un controllo ematico effettuato per altri motivi, sarà di seguito esposto.

Il dato della positività all’HbsAg può essere espressione di infezione primaria subclinica, oppure essere espressione del periodo di incubazione di un’epatite B.

In genere è espressione di un’infezione “cronica” da HBV.

Per conferma si richiederà la presenza dell’HBsAg nel sangue per 6-12 mesi con osservazione del soggetto per tale periodo e controlli ematici mensili delle transaminasi e trimestrali dell’HBsAg. Infatti, l’accertamento di una eventuale epatopatia prevede il dosaggio mensile delle transaminasi (e altre prove di funzionalità epatica) e la valutazione del tipo di infezione da HBV, controllando l’andamento dell’antigene HbeAg e dell’anticorpo anti-HbeAg.

Si possono avere i seguenti quadri:

A) con funzionalità epatica normale il soggetto può essere:

  • HBeAg positivo (bambini, emodializzati, immunodepressi) e bisognerà seguire il soggetto con soli esami bioumorali ogni 4-6 mesi.
  • HBeAg negativo e anti-Hbe positivo, e allora va considerato portatore sano di HBsAg. Andranno effettuati controlli periodici (ogni 6-12 mesi) della funzionalità epatica e lo stato sierologico dell’HBV. La sua infettività è scarsa, non nulla.

B) Con funzionalità epatica anormale il soggetto può essere:

  • HBeAg positivo; e allora è indicata la diagnostica completa dell’epatite cronica.
  • HBeAg negativo e/o anti-Hbe positivo; allora il siero va esaminato per HBV-DNA ed IgM anti-HBc. Se tale test è positivo è probabile che si tratti di infezione da HBV con virus mutante. Se i due tests sono negativi, l’epatopatia ha una causa diversa dall’HBV.

 

Terapia  dell’epatite cronica B

Nell’epatite cronica B tipica la risposta che si vuole ottenere è la scomparsa dell’HBV-DNA e dell’HBeAg dal siero, la normalizzazione delle transaminasi e la sieroconversione ad anti-Hbe.

Alla terapia con Interferone rispondevail 50% degli adulti.

Dosaggio: 5 Milioni di Unità di IFN al dì sottocute per 16 settimane. Si avrà diminuzione precoce dell’HBV-DNA sierico e la sua scomparsa in quarta-dodicesima settimana. Segue l’eliminazione dell’HBeAg. Dopo due settimane, ancora si avrà sieroconversione ad anti-Hbe. Rare le recidive (7%).

Nell’epatite cronica B atipica si somministravano6-9 Milioni U di IFN a giorni alterni per 6 mesi. La risposta è costituita da normalizzazione delle transaminasi e scomparsa della viremia. Rispondono all’inizio il 70% dei pazienti, ma l’80% recidiva con ritorno della viremia dopo sospensione dell’IFN. Solo il 15% elimina il virus in modo persistente.

Farmaci ad azione antivirale diretta.

Lamivudina

È un farmaco efficace e, diversamente dall’interferone, non interferisce con la risposta immunitaria dell’ospite, ma blocca selettivamente la sintesi del DNA virale. Questo farmaco può suscitare la comparsa di mutanti virali, che resistono al farmaco e possono determinare un peggioramento malattia. Ha potere inibitorio sull’HBV nel trapianto epatico; la somministrazione preventiva consente di arrivare all’intervento con viremie basse, tali da garantire il minimo rischio di recidive del virus dopo il trapianto.

Adefovir

Blocca la replicazione del virus agendo sulla polimerasi virale. Trova indicazione in pazienti con epatite cronica con malattia avanzata in cui la terapia con Lamivudina abbia determinato la comparsa di resistenza, con incremento dei valori di HBV-DNA e transaminasi. Bisogna porre attenzione in caso di insufficienza renale.

Entecavir

La sua azione consiste nell’inibizione della trascrittasi inversa e della DNA polimerasi. Trattamento dell’infezione cronica da virus dell’epatite B in adulti con malattia epatica compensata ed evidenza di replicazione virale attiva, livelli persistentemente elevati dell’alanina aminotransferasi sierica (ALT) ed evidenza istologica di infiammazione attiva e/o fibrosi. Questa indicazione vale per Pazienti mai trattati prima con nucleosidici e Pazienti con epatite B resistenti alla lamivudina. Il profilo di sicurezza di Entecavir sembra sovrapponibile a quello di Lamivudina.

Telbivudina

Farmaco appartenente alla categoria degli analoghi nucleosidici con una potente attività antivirale, più potente della Lamivudina. Sembra associato ad una elevata percentuale di mutazioni virali e deve essere dato in associazione.

Tenofovir

Analogo nucleotidico, approvato per il trattamento dei Pazienti con coinfezione HBV e HIV. È simile all’Adefovir con minor percentuale di problemi renali.

Emtricitabina

Attualmente utilizzata per la coinfezione HIV. Non disponibile in commercio per la sola epatite da virus B.

Tenofovir alafenamide (TAF)

TAF è un nuovo profarmaco mirato del tenofovir che ha dimostrato un’efficacia antivirale simile a quella di tenofovir disoproxil fumarato, TDF 245 mg, ma a un decimo della dose. I dati mostrano che TAF può essere somministrato a un dosaggio più basso, con una minore concentrazione plasmatica di tenofovir, in quanto vanta una maggiore stabilità plasmatica e permette di rilasciare in modo più efficiente tenofovir negli epatociti rispetto a TDF. Grazie a una ridotta esposizione a tenofovir, nel corso degli studi clinici TAF è stato associato a un miglioramento dei parametri di sicurezza renale e ossea rispetto a TDF.

 

2. Epatite cronica D

 

Storia naturale.

L’HDV è un’infezione presente sia in Europa che Asia e meno in America, anche nella popolazione pediatrica.

L’HDV può infettare il paziente assieme all’HBV (coinfezione) oppure infettare soggetti portatori cronici dell’HBV (sovrainfezione).

I soggetti immuni da epatite B perché vaccinati o per pregressa infezione che li ha immunizzati sono protetti anche dal virus D.

  1. Nella coinfezione si ha un’epatite causata sia dall’HBV che dall’HDV che di solito si risolve con l’eliminazione di entrambi i virus e con immunità attiva acquisita.
  2. Nella sovrainfezione l’effetto “helper” necessario all’HDV per replicare è fornito dall’HBV preesistente. Nel 90% dei casi l’infezione da HDV cronicizza trasformando il portatore di HBV in portatore cronico di HBV e HDV; solo nel 10% dei casi ritorna ad essere solo portatore di HBV.

 

Diagnostica.

Marcatori diretti o indiretti.

Diretti: antigene Delta e HDV-RNA, rinvenibili nel siero e nel fegato. La ricerca dell’antigene nel siero non è disponibile in commercio. La ricerca nel fegato presuppone la biopsia epatica.

La diagnostica sierologica di infezione Delta si basa sull’anticorpo totale anti-Delta, che misura sia la componente IgG che IgM anti-Delta. L’IgM anti-HD indica un’epatite cronica Delta in corso. L’anti-HD totale (IgG) è rinvenibile in assenza di IgM anti-HD anche in soggetti HBsAg negativi (con anti-HBs positivo): esso rappresenta in tal caso la cicatrice sierologica di una pregressa infezione da HBV e HDV.

 

Decorso clinico e sierologico.

Coinfezione

Manifestazioni cliniche variabili. La maggioranza delle coinfezioni si presenta clinicamente come epatiti acute di gravità media senza differenze particolari dall’epatite B classica. Spesso l’andamento è difasico, con due picchi di citolisi separati da una o più settimane. La risposta anticorpale all’HDV è di solito lenta: la presenza dell’IgM anti-HD è breve (solo qualche settimana). L’anti-HD totale (IgM ed IgG) può persistere qualche anno dopo eliminazione dell’HDV.

Nelle forme gravi sul profilo sierologico dell’HBV si sovrappone il profilo sierologico dell’HDV.

 

Sovrainfezione

Causa epatiti severe che assumono non raramente decorso fulminante.

La malattia acuta è simile all’epatite B classica. La risposta anticorpale del portatore sovrainfettato è immediata e sostenuta. Entro qualche giorno compare l’IgM anti-HD, poi l’IgG anti-HD. L’HBsAg all’inizio può risultare non dosabile, ma ricompare dopo qualche settimana.

Nella sovrainfezione, che evolve verso la cronicità, gli anticorpi anti-HD sia totali che IgM salgono a titoli elevati e perdurano.

Nel 15% dei pazienti sovrainfettati, che sviluppano l’epatite cronica Delta, il decorso della malattia è sintomatico e progressivo verso la cirrosi. Nel rimanente 85% dei casi l’evoluzione a cirrosi è rapida ma asintomatica. In questi casi, in genere, la concomitante infezione da HBV è inattiva (assenza di HBV-DNA, presenza di anti-Hbe).

 

Terapia.

Epatite D cronica: si vuole ottenere la normalizzazione delle transaminasi e la cessazione della viremia con scomparsa dell’HD-Ag intraepatico.

Il 50% dei pazienti con epatite cronica D risponde alla terapia con IFN: si ha normalizzazione delle AT, calo dei marcatori di replicazione dell’HDV. Ma il 70% di coloro che rispondono alla terapia, appena sospeso l’IFN, recidivano.

Solo il 15% dei pazienti trattati risponde appieno alla terapia con IFN.

Dosaggio: 9-10 MILIONI di U di IFN (IFN Peghilato Alfa),a giorni alterni, da continuare per 12 mesi dopo normalizzazione delle transaminasi, che avviene in 2-3 mesi.

Guarigione vuol dire scomparsa dell’HD-Ag intraepatico, dell’HDV-RNA sierico e sieroconversione da HBsAg ad anti-HBsAg (quest’ultimo evento è tardivo).

 

Gli antivirali orali usati per l’HBV non sono efficaci in monoterapia.

Il virus HDV non ha proteine enzimatiche, come polimerasi o proteasi, aggredibili da antivirali. Sono in studio gli inibitori della farnesilazione, molecole che inibirebbero l’assemblaggio del virus.

Altra possibile terapia sarebbe l’inibizione del rilascio dell’HBsAg dagli epatociti infetti.

 

  1. Epatite cronica C.

 

Presenza di anti-HCV o del genoma virale HCV-RNA nel siero.

  • L’anti-HCV si misura con metodiche immunoenzimatiche commerciali di seconda generazione. Per ridurre il rischio di false positività si esegue il test RIBA II (immunoblot).
  • L’HCV-RNA si misura dopo amplificazione genomica, con tecnica della Polymerase Chain Reaction (PCR). L’HCV-RNA nel siero indica infezione in atto. Buona correlazione tra HCV-RNA serico ed epatico ed anti-HCV (95%). Nel 5% dei casi la presenza del genoma HCV-RNA non è accompagnata da anti-HCV (periodo “finestra”).

 

Storia naturale.

L’Incubazione dura 6-12 settimane.

La maggioranza dei contagiati sviluppa un’infezione asintomatica; solo il 5% dei soggetti ha sintomi clinici. Vi è tendenza alla cronicizzazione; il 50% delle epatiti post-trasfusionali evolve verso la cronicità. Oltre il 25% dei pazienti con epatite cronica C sviluppa cirrosi. Il 10% delle cirrosi sviluppa epatocarcinoma.

 

Decorso clinico e sierologico.

Infezione primaria. Contagio e poi, entro pochi giorni, fase viremica.

L’epatite compare in 3-5 settimane; più tardiva nelle forme sporadiche (intese come forme ad etiologia diversa), precoce nelle post-trasfusionali. Variabilità clinica dell’epatite C è notevole: in genere anitterica, aumento delle transaminasi è ridotto rispetto alle epatiti A e B acute.

Risposta anticorpale dopo 20 settimane dall’infezione (5 mesi) e dopo qualche settimana dall’esordio. Tempo di comparsa anticorpale ha comunque un “range” da 2 a 52 settimane (12 mesi). Questo anticorpo è assente nella fase di incubazione e nella fase precoce di malattia acuta (periodo finestra). Perciò un test negativo in paziente con epatite acuta ad etiologia indefinita non consente di escludere un’epatite C (“periodo finestra”). Occorre ripetere il test dopo qualche settimana o eseguire il test HCV-RNA.

 

Infezione cronica.

Segue ad un’infezione primaria sintomatica o asintomatica. La viremia persiste. La risposta anticorpale verso tutti gli antigeni virali permane.

La positività anticorpale si correla con la presenza di HCV-RNA nel siero e nel fegato (95%).

 

Decorso dell’epatite cronica C è subdolo ed asintomatico. Le transaminasi fluttuano nel corso degli anni. Talora si ha un andamento con recidive acute. Nelle fasi iniziali aumento delle AT è minimo (x 2 volte). Nel corso degli anni arriva ad aumenti x2 sino a x8 volte il valore massimo. Gamma-GT sieriche tendono ad essere più elevate che nelle epatiti croniche B e D. Vi è correlazione tra HCV-RNA del siero ed epatopatia.

La crioglobulinemia mista essenziale si accompagna spesso ad infezione da HCV. La relazione tra l’anomalia proteica (crioglobulinemia) e l’infezione virale non è nota. In un terzo degli alcolisti si trovano l’anti-HCV o l’HCV-RNA.

Gli alcolisti con infezione virale sopravvivono meno a lungo.

 

Soggetto positivo per HCV: iter diagnostico: confermare la positività con test RIBA e determinare lo stato di funzionalità epatica.

  1. se confermata la positività per anti-HCV e transaminasi elevate, allora è epatite cronica HCV positiva: controllare ogni 2 mesi AT e controllo finale a 6 mesi dell’anti-HCV.
  2. se è confermata la positività per anti-HCV ma AT normali, controlli bimestrali delle AT per 12 mesi e controllo annuale dell’anti-HCV. Due possibilità:

2-A. se AT normali e anti-HCV persiste positivo è portatore cronico “sano” di virus C (o soggetto guarito da epatite C con cicatrice immunologica).

2-B. se le AT si alterano durante il follow-up, il paziente ha un’epatite cronica C.

 

Terapia.

Obiettivo: normalizzazione delle AT e scomparsa della viremia.

La sola riduzione (anche cospicua) degli enzimi AT non è risposta soddisfacente.

Fino a pochissimi anni fa, l’unica terapia possibile era quella con Interferone.

Il 50% dei pazienti risponde a IFN, ma il 50% dei responders presenta recidiva dopo sospensione di IFN. In totale il 25% dei trattati risponde in modo definitivo; il 50% non risponde; il 25% risponde ma recidiva.

Dosaggio: 3 Milioni di IFN sottocute a giorni alterni per 2 mesi: se le AT si normalizzano, continuare per altri 4 mesi; se rimangono uguali aumentare la dose a 6 Milioni per 2 mesi (doppio). Se le AT ancora anormali, stop, se si normalizzano, continuare per altri 4 mesi.

Risposta permanente è evidenziata entro 2 mesi dall’inizio della terapia dalla normalizzazione delle AT.

 

Negli ultimi anni la terapia per l’epatite cronica HCV correlata è stata stravolta dall’arrivo dei farmaci antivirali ad azione diretta.

L’obiettivo della terapia è eradicare l’infezione HCV per prevenire la cirrosi epatica, lo scompenso della cirrosi, l’Epato Carcinoma (HCC), e la morte. Il punto di arrivo della terapia è un HCV RNA non rilevabile attraverso un’analisi sensibile (<15 IU/ml) a 12 e a 24 settimane dopo la fine del trattamento (i.e. una SVR) (Raccomandazione A1)

 

Con gli antivirali ad azione diretta pangenotipica di ultima generazione è possibile trattare con terapia orale tutte le forme di epatite cronica C. Questi farmaci sono sicuri e ben tollerati, per cui è possibile trattare anche i Pazienti cirrotici e pediatrici.

Nelle forme di cirrosi epatica decompensata, la distruzione completa dell’HCV riduce il tasso di scompenso e il rischio di HCC. In questi pazienti la vigilanza per HCC va comunque continuata (Raccomandazione A1).

 

I principali antivirali pangenotipici di ultima generazione sono associazioni di principi attivi: sofosbuvir/velpatasvir, sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir, glecaprevir/pibrentasvir, grazoprevir/elbasvir.

 

I criteri per l’accesso al trattamento stilati dall’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) sono i seguenti:

Criterio 1: Pazienti con cirrosi in classe di Child A o B e/o con HCC con risposta completa a terapie resettive chirurgiche o loco-regionali non candidabili a trapianto epatico nei quali la malattia epatica sia determinante per la prognosi.

Criterio 2: Epatite ricorrente HCV-RNA positiva del fegato trapiantato in paziente stabile clinicamente e con livelli ottimali di immunosoppressione.

Criterio 3: Epatite cronica con gravi manifestazioni extra-epatiche HCV-correlate (sindrome crioglobulinemica con danno d’organo, sindromi linfoproliferative a cellule B, insufficienza renale).

Criterio 4: Epatite cronica con fibrosi METAVIR F3 (o corrispondente Ishak).

Criterio 5: In lista per trapianto di fegato con cirrosi MELD <25 e/o con HCC all’interno dei criteri di Milano con la possibilità di una attesa in lista di almeno 2 mesi.

Criterio 6: Epatite cronica dopo trapianto di organo solido (non fegato) o di midollo in paziente stabile clinicamente e con livelli ottimali di immunosoppressione.

Criterio 7: Epatite cronica con fibrosi METAVIR F2 (o corrispondente Ishak) e/o comorbilità a rischio di progressione del danno epatico [coinfezione HBV, coinfezione HIV, malattie croniche di fegato non virali, diabete mellito in trattamento farmacologico, obesità (body mass index ≥30 kg/m2), emoglobinopatie e coagulopatie congenite].

Criterio 8: Epatite cronica con fibrosi METAVIR F0-F1 (o corrispondente Ishak) e/o comorbilità a rischio di progressione del danno epatico [coinfezione HBV, coinfezione HIV, malattie croniche di fegato non virali, diabete mellito in trattamento farmacologico, obesità (body mass index ≥30 kg/m2), emoglobinopatie e coagulopatie congenite].

Criterio 9: Operatori sanitari infetti.

Criterio 10: Epatite cronica o cirrosi epatica in paziente con insufficienza renale cronica in trattamento emodialitico.

Criterio 11: Epatite cronica nel paziente in lista d’attesa per trapianto di organo solido (non fegato) o di midollo.

 

2) Epatopatie da xenobiotici e da errato uso di alcol

Per xenobiotici si intendono farmaci, composti chimici, ambientali, occupazionali, nutrizionali e alcol, i quali producono danni epatici con una fisiopatogenesi per molti aspetti comune. Invece la prevenzione, la diagnosi e la terapia di tali epatopatie sono differenti.

Compito del fegato, nel metabolismo degli xenobiotici, è la trasformazione di sostanze liposolubili (caratteristica necessaria per attraversare l’enterocita) in composti idrosolubili (caratteristica necessaria per l’escrezione biliare o renale).

 

La fase 1 dei processi metabolici epatici avviene nel reticolo endoplasmico liscio dell’epatocita. La idrosolubilità del composto viene aumentata per ossidazione o per idrossilazione, ad opera di enzimi, la cui sintesi può essere depressa da composti tossici: barbiturici, antiepilettici, rifampicina e altri. Vi sono anche sostanze che inibiscono questi sistemi enzimatici: l’acido para-amino-salicilico, la cimetidina, l’amiodarone, il ketonazolo, il fluconazolo, la chinidina, il cloranfenicolo, insetticidi vari. I danni sono importanti e possono arrivare ad epatiti fulminanti.

La fase 2 dei processi metabolici epatici include una varietà di sistemi enzimatici, i cui effetti inducono una maggiore idrosolubilità del metabolita prodotto in fase “1”. Alcuni esempi di sistemi enzimatici: Uridindifosfato(UDP)-glucuronil-trasferasi, Solfotrasferasi, Glutation-5-trasferasi, Coniugazione con aminoacidi (glicina, glutamina, ornitina, taurina), N-acetil-trasferasi, Metil-trasferasi.

 

Il danno che si osserva in tutti i soggetti esposti allo xenobiotico è dose dipendente, è riproducibile in modelli animali ed indica una tossicità diretta.

In una minoranza di soggetti il danno è dovuto ad ipersensibilità immunologica. Formazione di legami tra sostanza e proteine porta a complessi antigenici ed alla conseguente sensibilizzazione dei linfociti T. Si crea una ipersensibilità individuale che può manifestarsi con la riesposizione alla sostanza. Es.: alotano (gas anestetico).

 

La fisiopatologia dell’alcol è diversa. L’etanolo viene assorbito per l’80% nel duodeno e nel digiuno prossimale. La via metabolica principale è quella ossidativa: trasformazione in acetaldeide (tossica) da parte delle alcol-deidrogenasi (ADH) e successiva metabolizzazione ad opera delle acetaldeide-deidrogenasi. Tali processi avvengono principalmente nel fegato, ma iniziano nello stomaco, dove l’alcol-deidrogenasi ADH trasforma il 20% dell’etanolo (meno nelle donne e nelle gastriti atrofiche). Dopo l’assorbimento, l’alcol ha veloce diffusione nel cervello, fegato, polmoni. Il tessuto adiposo capta solo il 4%. La distribuzione dell’etanolo è condizionata anche dal contenuto in acqua dei tessuti (la curva etanolica nelle donne è più ampia anche per questo). Alcol diffonde attraverso placenta. Nei bimbi il tenore di alcol-deidrogenasi è basso sino a 5 anni. Una seconda via metabolica dell’alcol è quella ossidativa microsomiale.

La capacità massima di metabolizzazione di un adulto viene stimata attorno a 160-180 gr di etanolo al dì.

Interazioni tra alcol e xenobiotici: la cimetidina e la ranitidina riducono l’ADH gastrico; l’elevata alcolemia può inibire il metabolismo di un farmaco per competizione a livello microsomiale. Nel bevitore abituale vi è un accelerato metabolismo dell’etanolo e di taluni farmaci.

Il 90-95% dell’alcol è escreto come acqua e anidride carbonica. Solo l’1% attraverso emuntorio cutaneo. Eliminazione polmonare è 1-3%. Nell’etilismo cronico è più veloce l’eliminazione dell’alcol per adattamento della via ossidativa e della via microsomiale.

 

Prevenzione delle epatopatie da xenobiotici.

800 farmaci potenzialmente sono epatotossici. Evitare uso contemporaneo di più farmaci.

Tossine alimentari: l’amanita phalloide porta alla necrosi degli epatociti.

Molti composti di natura industriale ed alimentare sono associati ad epatotossicità: arsenico (vinai), rame solfato (uva), tetracloro-etilene (lavaggio a secco), toluene (calzature). Per l’esposizione occupazionale a tali sostanze, occorrono misure generali di prevenzione.

Prevenzione delle epatopatie da errato uso di alcol.

Moderata assunzione eleva il tasso sierico di colesterolo HDL e riduce il tasso di coronaropatia. Composti enologici cui attribuire ciò sono il resveratrolo e le procianidine, contenuti specie nel vino rosso. “Paradosso francese”. Bere “giusto” quindi: 40 gr di alcol/die per l’adulto maschio, 20 gr./die per l’adulta femmina; e cioè ½ lt. di vino/die.

Astensione assoluta in gravidanza, allattamento, infanzia ed adolescenza.

 

Diagnosi e terapia dei danni epatici da xenobiotici.

Difficile individuare il bevitore “pesante” non alcolista. Laboratorio: aumento gamma-GT. I farmaci possono originare quasi tutti i tipi di epatopatie acute e croniche. Diagnosi di esclusione. Danno epatico: occorre verificare i farmaci assunti negli ultimi 3 mesi. Non ci sono prove di laboratorio che indichino la natura del danno.

Biopsia-istologia precisa il tipo di danno. Positività di prove virali può sviare.

Rapporto causa effetto (sostanza-danno):

  • tipo del danno epatico è quello noto per quel farmaco
  • non sono evidenti altre possibili cause di epatopatia
  • sospensione del farmaco è seguita da remissione del danno epatico
  • una seconda somministrazione del farmaco (accidentale) riaccende il danno.

 

Clinica delle epatopatie da farmaci è spesso indistinguibile da altre forme.

Nella forma tossica concorre il danno midollare o renale. Epatiti acute da farmaci sono più severe di quelle virali. Un quarto delle necrosi acute epatiche è associato a xenobiotici.

Più difficile riconoscere l’epatopatia cronica da composti occupazionali. Infatti, l’andamento è lento e subdolo rispetto alle forme virali, con aggravamento progressivo.

 

Terapia: immediata sospensione del farmaco. Nella necrosi acuta regime nutrizionale elevato in calorie e carboidrati. La dialisi utile solo nelle necrosi da tetracloruro di carbonio, tricloroetilene, amanita phalloide ed altri tossici.

L’alfa-cetilcisteina (Fluimucil) è efficace se somministrata endovena entro 8 ore dall’ingestione di alcuni grammi di paracetamolo a scopo suicida. Trapianto epatico è gold standard.

 

Diagnosi e terapia dell’epatopatia alcolica.

  1. Epatopatia cronica da alcol.

Segni precoci: epatomegalia e/o elevazione delle transaminasi sieriche. Elevazione della Gamma-glutamil-trasferasi e macrocitosi eritrocitaria.

Ecografia individua la steatosi epatica.

Bx epatica permette di accertare il tipo di danno epatico.

Steatosi ed epatite asintomatica sono le forme più frequenti in Italia.

La fibrosi perivenulare è segno di involuzione in cirrosi. Nella fibrogenesi intervengono citochine, cellule di Kupfer e cellule di Ito (lipociti).

  1. Epatopatia alcolica acuta.

È frequente nei paesi anglosassoni, con tassi di mortalità fino al 50%.

Istologia è quella di una epatite severa, spesso sovrapposta ad una cirrosi già sviluppata. Necrosi degli epatociti, infiltrazione di polimorfonucleati e accumuli di microfilamenti nel citoplasma degli epatociti (Corpi di Mallory).

 

La frequenza di carcinoma epatocellulare tra le cirrosi da etanolo è simile a quella delle forme virali. Nell’epatite acuta sintomatica è stato osservato un miglioramento con i cortisonici e con il propil-tiuracile, che è un anti-tiroideo, per rallentare l’accelerato catabolismo nell’alcolista.

 

La storia naturale delle forme abituali di epatopatia alcolica, steatosi, epatopatia cronica, cirrosi è migliorata solo dall’allontanamento dell’etanolo. Utile somministrare i folati per la carenza del grosso bevitore. Utile trattamento psico-socio terapeutico.

Trapianto di fegato attuabile solo dopo effettiva, lunga e comprovata astinenza.

 

3) Epatiti croniche infrequenti.

 

Epatopatie dell’adulto secondarie a difetti metabolici ereditari:

  • Metabolismo del ferro. Emocromatosi
  • Metabolismo dell’eme. Porfirie.
  • Metabolismo del rame. Morbo di Wilson.
  • Metabolismo delle proteine secretorie. Deficienza di alfa-1-antitripsina (alfa-AT).
  • Altre epatopatie da difetti metabolici congeniti sono di interesse pediatrico.

 

a) Emocromatosi

Presenza eccessiva di ferro nei tessuti è emosiderosi.

Quando è presente danno parenchimale con alterazione funzionale si parla di emocromatosi.

  • Emocromatosi genetica o ereditaria
  • Emocromatosi da sovraccarico di ferro

 

  1. Emocromatosi genetica

È malattia ereditaria trasmessa con tratto autosomico recessivo.

C’ è associazione con gli antigeni A3 B7 B14 del sistema HLA.

La frequenza del gene nella popolazione è circa 5%. Nello stato eterozigote solo lieve sovraccarico di Fe nel 33% dei soggetti. Allo stato omozigote si ha malattia nel maschio, mentre nella femmina si ha malattia in forma lieve in una minoranza di casi. Prevalenza di malattia nella popolazione generale è circa 1:300.

Fisiopatologia.

Il ferro assorbito dalla mucosa duodenale è circa 1-2 mg./die rispetto al contenuto della dieta che è di 10-20 mg/die.

Nell’adulto il contenuto corporeo è circa 4 gr., di cui 65% nell’emoglobina circolante, 15% nella mioglobina muscolare e negli enzimi tissutali dell’organismo.

Il 20 % residuo (800 mg. nell’uomo e 600 nella donna) è legato alle proteine di deposito ferritina ed emosiderina, in parti equivalenti tra cellule parenchimali epatiche, cellule reticoloendoteliali e muscolatura scheletrica.

Il ferro dei liquidi extracellulari è circa 7 mg (3-5 nel plasma) legato alla transferrina sintetizzata principalmente dal fegato.

Nell’emocromatosi genetica il contenuto corporeo di ferro può superare i 30 gr. (invece dei 4 del normale).

2 difetti principali:

  • disturbo della regolazione dell’assorbimento intestinale del Fe
  • abnorme capacità di captazione epatica.

Accumulo di ferro cresce di circa 1 gr. all’anno. Interessa inizialmente il fegato. L’epatopatia cirrotica compare quando il ferro di deposito è superiore ai 20 gr.

 

Quadro clinico.

La malattia compare al 4° decennio di vita; sofferenza poliviscerale così costituita:

  • malattia epatica evolutiva fino alla cirrosi
  • cute iperpigmentata “bronzina”: deposito di ferro e melanina
  • cardiomiopatia sino allo scompenso emodinamico
  • diabete mellito da siderosi pancreatica (60% dei casi)
  • insufficienza ipofisaria con susseguente atrofia testicolare e perdita della libido
  • patologia osteo-articolare: osteoporosi con fratture spontanee.

 

Diagnosi.

Documentazione dell’eccessivo deposito parenchimale di ferro ed esclusione di cause secondarie.

Valutazione dell’eccesso di Fe corporeo con metodi indiretti (sideremia, ferritina, saturazione della trasferrina) o diretti (determinazione del ferro sulla bx epatica).

Oppure determinazione con Tomografia Assiale Computerizzata o Risonanza Magnetica che hanno alta specificità (pochi falsi positivi) ma bassa sensibilità (molti falsi negativi) nel dimostrare ferro nel fegato.

 

Elemento dosatoValore normaleValore patologico
Ferro sierico (microgr./dl) (Sideremia)50 – 150 (norm)180 – 300 (emocromatosi)
Sat. Trasferr. (%)20 – 50 (norm)80 – 100 (emocromatosi)

 

Ferritina serica (ng./ml.)20 – 300 (norm)500 – 6.000  (emocromatosi)
Concentr. epatica di Fe (microgr./gr. peso secco)300 – 1.800 (normale)10.000 – 30.000 (emocromatosi)

 

Terapia.

Flebotomie (500 ml. di sangue contengono 250 mg. di Fe), prima settimanali, poi mensili, fino alla normalizzazione dei parametri biochimici (sideremia inferiore a 150 microgr./dl.; ferritina inferiore a 300 ng./ml; saturaz. della trasf. Inferiore al 50%).

Se terapia approntata prima dell’insorgenza di cirrosi e diabete, sopravvivenza sarà normale. In caso di anemia si può usare un chelante del Ferro: desferroxamina in prolungate infusioni.

È importante la diagnosi precoce di emocromatosi nei familiari: determinare sideremia, ferritina e saturazione della trasferrina. In caso di valori sospetti, è indicata la bx epatica per la determinazione del ferro intraepatico.

Determinazione del fenotipo HLA è pure utile in questi casi: familiari con fenotipo uguale a quello del probando sono a rischio elevato di sviluppare emocromatosi.

 

b) Porfirie

Sono malattie ereditarie secondarie ad alterazioni della biosintesi dell’eme dovute a difetti enzimatici congeniti.

I singoli quadri clinici sono caratterizzati dall’accumulo nell’organismo dei precursori metabolici a monte del difetto enzimatico.

Porfirie si distinguono in due tipi: epatiche ed eritropoietiche a seconda dell’organo primariamente interessato dal difetto metabolico.

Le manifestazioni cliniche più frequenti sono le lesioni cutanee da fotosensibilità, dipendenti dal deposito cutaneo di porfirie, cui si associano segni neurologici, ematologici ed epatici.

 

2) Porfirie epatiche.

Malattie ereditarie trasmesse con modalità autosomica dominante.

Più frequenti nelle donne. Prevalenza: 1-8 per 100.000.

3 forme con specifici difetti enzimatici:

  • porfiria acuta intermittente
  • coproporfiria ereditaria
  • porfiria variegata.

Tali malattie possono esistere in forma latente o presentarsi con attacchi acuti di disfunzione neurologica causati da vari fattori e dall’effetto neurotossico dell’ALA (acido delta-amino-levulinico), uno dei precursori dell’eme. Nelle ultime due forme sono anche presenti manifestazioni cutanee da fotosensibilità con lesioni vescicolo-bollose.

Gli attacchi acuti: dolore colico addominale anche severo, segni neurovegetativi variabili, talora coinvolgimento del SNC (convulsioni, turbe psichiche).

I fattori endogeni responsabili della crisi possono essere (ma non è dimostrato) gli ormoni steroidei femminili (80% dei pazienti sono femmine con attacchi nella settimana prima del ciclo mestruale). Numerosi farmaci e sostanze chimiche hanno effetto porfirinogeno.

 

Diagnosi: dosaggio di porfirine nelle urine, specie durante gli attacchi.

Terapia: somministrazione di ematina.

 

3) Porfiria cutanea tarda (PCT)

È la malattia porfirinica più comune e comprende due forme:

  • congenita
  • acquisita

La PCT sporadica o acquisita è quella più diffusa. Si osserva prevalentemente in maschi di 50-60 anni con anamnesi di abuso alcolico. Riduzione enzima UPDC (uro-porfinogeno-de-carbossilasi) è documentabile solo nel fegato. Abbondanti quantità di porfirine si accumulano nel fegato e sono escrete nelle urine e nelle feci. Reperto frequente è aumento della sideremia e della ferritina per abnorme assorbimento di Ferro nell’intestino.

Quadro clinico: manifestazioni cutanee di fotosensibilità e malattia epatica.

  • Sulla cute lesioni vescicolo-bollose ad evoluzione crostosa in prevalenza sulle mani e sulle parti esposte del corpo. Si associa ipertricosi ed iper-pigmentazione cutanea.
  • La disfunzione epatica condiziona la prognosi della malattia e va da forme lievi di fibrosi fino a quadri di cirrosi conclamata e scompensata.

Fattori precipitanti:

  • alcol
  • estrogeni
  • ferro

Il danno epatico è dovuto alla siderosi, all’alcol e all’effetto epato-tossico del deposito porfirico. L’alcol esalta il difetto metabolico e promuove l’assorbimento intestinale del ferro.

Diagnosi: dosaggio urinario delle porfirine.

Terapia: flebotomie per ridurre deposito di ferro e porfirine e sospensione dell’alcol. Basse dosi di clorochina o idrossiclorochina possono essere usate.

 

4) Morbo di Wilson ( Degenerazione epato-lenticolare)

Disturbo ereditario del metabolismo del rame (Cu) trasmesso con modalità autosomica recessiva. Il gene responsabile della malattia è presente nella popolazione generale allo stato di eterozigote con frequenza variabile da 1:100 a1:200, mentre allo stato omozigote provoca malattia con prevalenza pari a 1:30.000.

Patogenesi.

Il rame è assorbito normalmente nell’intestino, ma si accumula in eccesso per difetto primario della escrezione biliare del metallo. L’accumulo epatico si accompagna a deficit plasmatico di ceruloplasmina, proteina vettrice del rame, sintetizzata dal fegato.

 

Manifestazioni cliniche: dovute all’eccessivo accumulo tissutale del rame, che inizia a livello epatico e successivamente si estende agli altri organi ed al cervello. La malattia si manifesta in genere nell’adolescenza e nella vita adulta.

I segni clinici sono correlati alla compromissione epatica nel 45% dei casi.

Nel 25% dei pazienti c’è contemporanea comparsa di segni di sofferenza pluriviscerale.

  1. Le manifestazioni epatiche sono più precoci di quelle neurologiche.

Più spesso il quadro è quello di cirrosi epatica post-necrotica con insufficienza funzionale, ascite ed emorragia digestiva da varici esofagee.

  1. Manifestazioni neurologiche: tremori alle estremità, disartria e movimenti coreo-atetosici. Possono coesistere disturbi psichiatrici. La lesione responsabile, documentabile con TAC e RMN, è il processo di degenerazione, secondario all’abnorme accumulo di rame, che coinvolge il nucleo lenticolare ed i gangli della base.
  2. Deposito corneale di rame sempre presente e diagnostico nei pazienti con segni neurologici ed è responsabile del tipico anello di Kayser-Fleischer di colore giallo-bruno o verdino, visibile in oftalmoscopia con lampada a fessura.
  3. Molti pazienti presentano disfunzioni renali con proteinuria e idrossiprolinuria e talora sofferenza ossea di tipo malacico.

 

Diagnosi.

Anello di Kayser-Fleischer e ceruloplasmina serica inferiore a 20 mg./dl.

Oppure bx epatica per documentare accumulo di rame. Concentrazioni superiori a 250 microgr./gr. di fegato secco è diagnostico di malattia. La concentrazione normale di rame nel fegato è 15-55 microgr./gr. di fegato secco.

Difficile diagnosi se ceruloplasmina è normale ed epatite severa che controindica bx.

Test da carico con rame radioattivo.

Terapia.

Penicillamina, chelante del rame, farmaco di elezione. Dose: 1gr./die produce una escrezione urinaria di rame da 2 a 5 mg./24 ore. Dopo vari anni, con il ridursi dei depositi di rame, la cupruria scende a 0,5-1 mg.

Associare piridossina (25 mg./die) perché penicillamina è suo specifico antagonista.

È importante la diagnosi precoce del M. di Wilson nei familiari.

Ricercare anello di Kayser-Fleischer e determinare la concentrazione serica di ceruloplasmina nei gemelli, cugini e figli di pazienti affetti da m. di Wilson.

 

5) Deficit di alfa-1-anti-tripsina

L’alfa-1-antitripsina è il maggiore inibitore proteasico extra-cellulare dell’organismo. È una glicoproteina sintetizzata dal fegato che ha un’emivita di 4-5 giorni ed appartiene alla banda delle alfa-1-globuline.

La situazione genetica di deficit di alfa-1-AT ha espressività clinica variabile: dalla patologia respiratoria enfisematosa prevalente nell’adulto, alla sindrome colestatica nei neonati, all’epatite cronica attiva fino alla cirrosi.

Rischio di sviluppare una cirrosi epatica negli adulti con deficit di alfa-1-antitripsina, è circa del 10% doppio nell’uomo rispetto alla donna. È dubbio il significato patologico dello stato eterozigote, anche se si suppone una maggiore labilità epatica a noxae patogene.

Terapia: incurabile il difetto metabolico. Terapia sintomatica.

Diagnosi: dosaggio serico della alfa-1-antitripsina e determinazione fenotipica.


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